这一走，罗亦农再也没能回家！
置身在大革命的洪流中，他要尽快实现自己的理想。五卅运动、北伐、上海工人三次武装起义……虽然回国后他也曾离家很近，工作地点与家乡仅一江之隔，但他总是安慰自己：下次吧，等下次……然而，投身于革命斗争中的罗亦农没有等到下次机会。
在莫斯科东方大学学习的罗亦农于1921年底转入中国共产党党员，被推选为中共旅莫斯科支部书记，同时介绍刘少奇转为中国共产党党员。1925年3月，在莫斯科学习四年的罗亦农按党组织要求回国，任中共广东临时委员会成员，后任中共广东区委宣传部长，参与组织和领导省港大罢工。同年10月，调北京任中共北方区委党校校长，12月起调任中共上海区(即江浙区)执委会书记，后兼任上海区执委会军事特别委员会书记和农民运动委员会主任。
1926至1927年，罗亦农与赵世炎等人两次领导上海工人举行起义，虽未成功，但他们没有气馁。当记者问及“当时中国共产党的发展举步维艰，罗亦农为何还能坚信‘最后的胜利一定是我们的’？”时，龙正才说：“这与他坚定的无产阶级世界观有关。他是一个坚定的马克思主义唯物论者，他能充分认识到人民群众的力量与作用。”
罗亦农从不消沉的意志一直鼓舞着他开展革命活动。1927年3月21日，罗亦农与陈独秀、周恩来、赵世炎等一道，成功指挥发动了上海工人武装起义。
3月21日，上海80万工人开始罢工，学生开始罢课，商人开始罢市。总罢工实现后便马上转入武装起义。武装起义以工人纠察队为先锋，按照预定计划攻打各警署和兵营。起义工人攻下市电话局、电报局，占领警察局和兵营。法商电车公司的500多人的工人纠察队只有5支手枪和40把斧头，他们攻下南市第二警察署并打开南市衙门，释放了被关押的政治犯。许多政治犯来不及砸断脚镣和手铐，立即带领工人纠察队去武器库取出枪支弹药，得到武器的起义工人，又冲击敌人的堡垒。在战斗中，市民奋勇助战，为起义工人修筑工事；大小饭店的店员赶制食品，供应前线；在工人武装的强大攻势下，敌人挂起白旗缴械投降。
武装起义的成功给国民党反动派带来了沉重的打击，同时也遭到了国民党反动派的疯狂报复。此后，蒋介石发动“四·一二反革命政变”，大肆捕杀共产党员和人民群众，上海一片白色恐怖，中国革命的形势十分危急。
在这样密集的血腥屠杀面前，罗亦农在泥城桥旅馆召集八十多人的大会，他说‘你们看，国民党那么狠，但他们没有把我们杀光嘛。他杀得光我们吗？共产党人越杀越多，就像割韭菜一样，越割越多。’他坚信，中国革命一定会胜利，所以他从不灰心，始终保持革命乐观主义精神。
此后，罗亦农奉命调离上海，到武汉参加党的五大，并当选中央委员。1927年5月至9月，他先后任中共江西省委书记、中共湖北省委书记。在党的八七会议上，罗亦农和大多数同志一起，坚决反对党内对于国民党右派的右倾错误政策，主张用革命的、武装的手段反对国民党反动派的屠杀政策。会上，他被选为中共中央临时政治局委员。不久，又被选为中共中央临时政治局常委，先后担任中共中央军事部代部长、中共中央长江局书记、中共中央组织局主任等职，负责领导湖北、湖南、江西、四川、安徽、陕西等省的工农革命与党的工作，成为党的重要领导人之一。1927年底离开武汉前往上海中共中央机关工作。
为筹备召开党的六大，罗亦农置个人安危于不顾，冒着极大危险，到湖南、湖北等地了解情况，在上海听取各地同志汇报情况，掌握大量第一手资料，为党制定全国革命斗争方针作准备。他还与瞿秋白一起拟写提交六大的《党纲草案》。正当各项准备工作基本就绪，即将赴莫斯科召开党的六大之际，1928年4月15日，因叛徒出卖，刚刚约见完邓小平的罗亦农，在上海英租界被捕。
由于罗亦农在中共中央的地位和影响，蒋介石命令陈立夫从南京赶到上海处理罗亦农一案。面对敌人的审讯，罗亦农除了告诉他们自己公开的姓名和身份外，一句话也未多讲。气得陈立夫破口大骂：“这就是共匪的领袖！比茅厕里的砖还要臭，还要硬！”就在周恩来、陈赓和顾顺章等中央特科的同志积极准备营救时，蒋介石从北伐前线——山东曲阜发给陈立夫“就地枪决！”的指示。
罗亦农在狱中写下“慷慨登车去，相期一节全。残躯何足惜，大敌正当前”的绝命诗，于4月21日，在上海龙华从容就义，牺牲时年仅26岁。
闻此噩耗，周恩来悲痛不已。为了不惊动左邻右舍，他把脸浸入有水的脸盆里，边哭边洗，边洗边哭……
1928年5月30日出版的《布尔什维克》第20期上，中共中央在头版头条发表题为《悼罗亦农同志》的专文，写道：“亦农同志被害了，中国无产阶级失去了一位最热烈的领袖，中国共产党失去了一位最英勇的战士。”“罗亦农同志的热烈的革命精神，可为中国共产党全党党员的楷模。”“他的死是莫大的损失！
